Kisspeptin: Mechanism of Action
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Comprar péptido Kisspeptin 10mgMecanismo de Acción
Unión al Receptor KISS1R (GPR54)
Kisspeptin actúa uniéndose a KISS1R (GPR54/AXOR12), un GPCR de Clase A tipo rodopsina que comparte ~45% de identidad con los receptores de galanina (pero no se une a galanina). El farmacóforo esencial es el motivo RF-amida C-terminal; los residuos clave Phe-6 y Arg-9 (numeración de Kp-10) son críticos para la unión. Estudios de cryo-EM revelan un bolsillo ortostérico que abarca TM2–7 más ECL1–3.[2][3]
Vía Primaria Gαq/11–PLC–Ca²⁺
KISS1R se acopla principalmente a Gαq/11, activando la fosfolipasa C beta (PLCβ), que hidroliza PIP₂ en IP₃ y DAG. El IP₃ desencadena la liberación bifásica de Ca²⁺ intracelular desde el retículo endoplásmico; el DAG + Ca²⁺ activa la PKC.[8]
MAPK y Cascadas Adicionales
La señalización descendente involucra una fosforilación robusta y sostenida de ERK1/2 (a través de vías dependientes de PKC y β-arrestina), activación de p38 MAPK, liberación de ácido araquidónico y señalización de PI3K/Akt.[8]
Excitación Neuronal de GnRH
En las neuronas de GnRH, kisspeptina activa los canales TRPC (influjo catiónico) y simultáneamente cierra los canales Kir (previniendo el eflujo de K⁺), causando despolarización sostenida y aumento del disparo de potenciales de acción → secreción pulsátil de GnRH → liberación de LH/FSH.[8]
Desensibilización (Mediada por β-Arrestina)
La exposición continua a kisspeptina recluta β-arrestina 1/2, causando internalización del receptor a través de vesículas recubiertas de clatrina → supresión paradójica del eje HPG. Esto se aprovecha terapéuticamente: la exposición continua a TAK-448 suprime la testosterona a niveles de castración para la investigación del cáncer de próstata.[9][14]
Comparación Farmacocinética de Isoformas
| Isoforma | Vida Media | Notas |
|---|---|---|
| Kp-54 | ~27,6 min | Forma circulante principal |
| Kp-10 | ~4 min | Bioactividad intrínseca completa; altamente conservada |
| MVT-602 (TAK-448) | Pico a ~21 h | Resistente a MMP; >4× AUC vs. Kp-54 |
“Resumen de Investigación Preclínica Estudios Preclínicos Clave EstudioModeloHallazgos ClaveRef Mills et al.”
Referencias
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- Kotani M, Detheux M, Vandenbogaerde A, et al. The metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes kisspeptins, the natural ligands of the orphan G protein-coupled receptor GPR54. Journal of Biological Chemistry. 2001;276(37):34631-34636.
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- World Anti-Doping Agency. The Prohibited List. S2 Peptide Hormones, Growth Factors, Related Substances, and Mimetics. WADA. Updated 2025.
- de Roux N, Genin E, Carel JC, Matsuda F, Chaussain JL, Milgrom E. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2003;100(19):10972-10976.
- Abbara A, Eng PC, Phylactou M, et al. Journal of Clinical Investigation. 2020;130(12):6739-6753.
- Abbara A, Jayasena CN, Christopoulos G, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2015;100(9):3322-3331.
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