Cagriniltide: Mechanism of Action
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Comprar péptido Cagriniltide 10mg (Cagrilintide)Mecanismo de Acción
Cagriniltide funciona como un agonista dual no selectivo tanto de los receptores de calcitonina (CTR) como de los receptores de amilina (AMY1R, AMY2R, AMY3R) — heterodímeros de CTR con RAMPs 1, 2 o 3.[3][12]
Objetivos Receptoriales y Unión
| Objetivo | Interacción | Evidencia |
|---|---|---|
| Receptor de Calcitonina (CTR) | Agonista no selectivo; GPCR de clase B1; EC50 62 pM | Kruse et al. (2021); Cao et al. (2025) cryo-EM[3][9] |
| AMY1R (CTR+RAMP1) | Agonista potente; unión en conformación de "bypass" | El KO de RAMP1/3 anula la respuesta anoréxica (ratones)[8] |
| AMY3R (CTR+RAMP3) | Agonista potente; EC50 49 pM (hAMY3R) | Carvas et al. (2025): necesario para la respuesta en ratones[8][13] |
| CGRPR / AM1R / AM2R | Actividad nula o muy baja — selectivo para el eje amilina/calcitonina | Fletcher et al. (2021)[12] |
Señalización Descendente
| Vía | Efecto | Consecuencia |
|---|---|---|
| Gs / Adenilil Ciclasa / cAMP | Activación de la proteína Gs → adenilil ciclasa → acumulación intracelular de cAMP | Cascada de señalización primaria para la saciedad[9] |
| cFos Neuronal (AP/NTS/LPBN) | Induce la expresión de cFos en el área postrema, el núcleo del tracto solitario y el núcleo parabraquial lateral | Señalización de saciedad; 57% menos neuronas del AP en KO de RAMP1/3[8] |
| Vaciamiento Gástrico | Retrasa el vaciamiento gástrico | Criterios de valoración de vaciamiento gástrico |
| Supresión de Glucagón | Suprime el glucagón posprandial de las células α pancreáticas | Criterios de valoración glucémicos posprandiales[6] |
Características Únicas de Unión
| Propiedad | Cagriniltide | Calcitonina de Salmón |
|---|---|---|
| Conformación del Receptor | "Bypass" (estabilizada por bloqueo iónico N14E–V17R) | Conformación "tipo CT" |
| Tiempo de Residencia | 3–6 minutos (disociación rápida) | 45–60 minutos (disociación lenta) |
| Desensibilización | Previene la regulación a la baja del receptor | Causa regulación a la baja del receptor |
Dependencia de RAMP: Carvas et al. (2025) demostraron que las respuestas de ingesta alimentaria a cagriniltide en ratones son estrictamente dependientes de AMY1R y AMY3R — la eliminación de RAMP1 y RAMP3 anuló la respuesta, con un 57% menos de neuronas activadas en el área postrema.[8]
“Resumen de la Investigación Preclínica Estudios Preclínicos Clave EstudioModeloHallazgos ClaveRef Carvas et al.”
Referencias
- Enebo LB, et al. Lancet, 397(10286), 1736-1748, 2021.
- Lau DCW, et al. Lancet, 398(10317), 2160-2172, 2021.
- Kruse T, et al. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. Journal of Medicinal Chemistry, 64(15), 11183-11194, 2021.
- Frias JP, et al. Lancet, 402(10403), 720-730, 2023.
- Garvey WT, et al. New England Journal of Medicine, 393(7), 635-647, 2025.
- Davies MJ, et al. New England Journal of Medicine, 393(7), 648-659, 2025.
- Verma S, et al. Hypertension, 83(2), e26055, 2026.
- Carvas AO, et al. Cagrilintide lowers bodyweight through brain amylin receptors 1 and 3. EBioMedicine, 118, 105836, 2025.
- Cao J, et al. Structural and dynamic features of cagrilintide binding to calcitonin and amylin receptors. Nature Communications, 16, 3389, 2025.
- Gu YM, et al. Structural and mechanistic insights into dual activation of cagrilintide in amylin and calcitonin receptors. Acta Pharmacologica Sinica, 47(1), 162-172, 2026.
- Wang Y, Feng Z, Yu L. The Innovation Medicine, 3(3), 100150, 2025.
- Fletcher MM, et al. AM833 Is a Novel Agonist of Calcitonin Family G Protein-Coupled Receptors: Pharmacological Comparison with Six Selective and Nonselective Agonists. JPET, 377(3), 417-440, 2021.
- Dahl K, et al. Journal of Medicinal Chemistry, 67(14), 11688–11700, 2024.
- Becerril S, Frühbeck G. Lancet, 397(10286), 1687-1689, 2021.
- D'Ascanio AM, et al. Cardiology in Review, 32(1), 83-90, 2024.
- Mikhail N, Wali S. Clinical Trials and Clinical Research, 2(5), 2023.
- Hales CM. New England Journal of Medicine, 393(7), 712-714, 2025.
- Gadde KM, Allison DB. Lancet, 398(10317), 2132-2134, 2021.
- Dehestani B, et al. Journal of Obesity & Metabolic Syndrome, 30(4), 320-325, 2021.
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