Cagriniltide: Mechanism of Action
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Mecanismo de Acción
Cagriniltide funciona como un agonista dual no selectivo tanto de los receptores de calcitonina (CTR) como de los receptores de amilina (AMY1R, AMY2R, AMY3R) — heterodímeros de CTR con RAMPs 1, 2 o 3.[3][12]
Objetivos Receptoriales y Unión
| Objetivo | Interacción | Evidencia |
|---|---|---|
| Receptor de Calcitonina (CTR) | Agonista no selectivo; GPCR de clase B1; EC50 62 pM | Kruse et al. (2021); Cao et al. (2025) cryo-EM[3][9] |
| AMY1R (CTR+RAMP1) | Agonista potente; unión en conformación de "bypass" | El KO de RAMP1/3 anula los efectos de pérdida de peso[8] |
| AMY3R (CTR+RAMP3) | Agonista potente; EC50 49 pM (hAMY3R) | Carvas et al. (2025): esencial para la eficacia[8][13] |
| CGRPR / AM1R / AM2R | Actividad nula o muy baja — selectivo para el eje amilina/calcitonina | Fletcher et al. (2021)[12] |
Señalización Descendente
| Vía | Efecto | Consecuencia |
|---|---|---|
| Gs / Adenilil Ciclasa / cAMP | Activación de la proteína Gs → adenilil ciclasa → acumulación intracelular de cAMP | Cascada de señalización primaria para la saciedad[9] |
| cFos Neuronal (AP/NTS/LPBN) | Induce la expresión de cFos en el área postrema, el núcleo del tracto solitario y el núcleo parabraquial lateral | Señalización de saciedad; 57% menos neuronas del AP en KO de RAMP1/3[8] |
| Vaciamiento Gástrico | Retrasa el vaciamiento gástrico → plenitud posprandial prolongada | Reducción de la ingesta calórica; puede afectar la absorción de fármacos orales |
| Supresión de Glucagón | Suprime el glucagón posprandial de las células α pancreáticas | Mejor control glucémico sin riesgo de hipoglucemia[6] |
Características Únicas de Unión
| Propiedad | Cagriniltide | Calcitonina de Salmón |
|---|---|---|
| Conformación del Receptor | "Bypass" (estabilizada por bloqueo iónico N14E–V17R) | Conformación "tipo CT" |
| Tiempo de Residencia | 3–6 minutos (disociación rápida) | 45–60 minutos (disociación lenta) |
| Desensibilización | Previene la regulación a la baja del receptor → pérdida de peso sostenida | Causa regulación a la baja del receptor → recuperación de peso |
Dependencia de RAMP: Carvas et al. (2025) demostraron que los efectos de reducción de peso y anoréxicos de cagriniltide son estrictamente dependientes de AMY1R y AMY3R — la eliminación de RAMP1 y RAMP3 anuló completamente la eficacia del fármaco, con un 57% menos de neuronas activadas en el área postrema.[8]
Editorial Research Note
“Resumen de la Investigación Preclínica Estudios Preclínicos Clave EstudioModeloHallazgos ClaveRef Carvas et al.”
Referencias
- Enebo LB, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of concomitant administration of multiple doses of cagrilintide with semaglutide 2.4 mg for weight management: a randomised, controlled, phase 1b trial. Lancet, 397(10286), 1736-1748, 2021.
- Lau DCW, et al. Once-weekly cagrilintide for weight management in people with overweight and obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled, dose-finding phase 2 trial. Lancet, 398(10317), 2160-2172, 2021.
- Kruse T, et al. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. Journal of Medicinal Chemistry, 64(15), 11183-11194, 2021.
- Frias JP, et al. Efficacy and safety of co-administered once-weekly cagrilintide 2.4 mg with once-weekly semaglutide 2.4 mg in type 2 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, phase 2 trial. Lancet, 402(10403), 720-730, 2023.
- Garvey WT, et al. Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine, 393(7), 635-647, 2025.
- Davies MJ, et al. Cagrilintide–Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine, 393(7), 648-659, 2025.
- Verma S, et al. CagriSema Reduces Blood Pressure in Adults With Overweight or Obesity: REDEFINE 1. Hypertension, 83(2), e26055, 2026.
- Carvas AO, et al. Cagrilintide lowers bodyweight through brain amylin receptors 1 and 3. EBioMedicine, 118, 105836, 2025.
- Cao J, et al. Structural and dynamic features of cagrilintide binding to calcitonin and amylin receptors. Nature Communications, 16, 3389, 2025.
- Gu YM, et al. Structural and mechanistic insights into dual activation of cagrilintide in amylin and calcitonin receptors. Acta Pharmacologica Sinica, 47(1), 162-172, 2026.
- Wang Y, Feng Z, Yu L. The next frontier in metabolic health: Cagrilintide-Semaglutide and the evolving landscape of therapies. The Innovation Medicine, 3(3), 100150, 2025.
- Fletcher MM, et al. AM833 Is a Novel Agonist of Calcitonin Family G Protein-Coupled Receptors: Pharmacological Comparison with Six Selective and Nonselective Agonists. JPET, 377(3), 417-440, 2021.
- Dahl K, et al. NN1213 – A Potent, Long-Acting, and Selective Analog of Human Amylin. Journal of Medicinal Chemistry, 67(14), 11688–11700, 2024.
- Becerril S, Frühbeck G. Cagrilintide plus semaglutide for obesity management. Lancet, 397(10286), 1687-1689, 2021.
- D'Ascanio AM, et al. Cagrilintide: A Long-Acting Amylin Analog for the Treatment of Obesity. Cardiology in Review, 32(1), 83-90, 2024.
- Mikhail N, Wali S. Cagrilintide Combined with Semaglutide: A New Approach for Treatment of Obesity and Type 2 Diabetes. Clinical Trials and Clinical Research, 2(5), 2023.
- Hales CM. Expanding the Treat-to-Target Toolbox for Obesity and Diabetes Care. New England Journal of Medicine, 393(7), 712-714, 2025.
- Gadde KM, Allison DB. Long-acting amylin analogue for weight reduction. Lancet, 398(10317), 2132-2134, 2021.
- Dehestani B, et al. Amylin as a Future Obesity Treatment. Journal of Obesity & Metabolic Syndrome, 30(4), 320-325, 2021.
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