VIP 10mg

Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) es un neuropéptido de señalización de 28 aminoácidos perteneciente a la superfamilia glucagón-secretina. [1] Es una molécula altamente conservada a lo largo de la evolución de los mamíferos, idéntica en humanos, cerdos, ratas y bovinos. El VIP fue originalmente aislado del duodeno porcino por Sami I. Said y Viktor Mutt en 1970 en el Medical College of Virginia y el Karolinska Institute, respectivamente. [2]

El VIP se deriva de una molécula precursora más grande, prepro-VIP (170 aminoácidos), codificada por el gen VIP en el cromosoma 6 en humanos. El prepro-VIP se procesa en pro-VIP (149 aminoácidos), que a su vez es escindido y amidado por la peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa para producir el péptido maduro de 28 aminoácidos amidado en el C-terminal. [6]

El VIP se distribuye ampliamente en los sistemas nervioso central y periférico y es producido por neuronas, células endocrinas y células inmunitarias (linfocitos B y linfocitos T). Ejerce potentes propiedades antiinflamatorias, inmunomoduladoras y vasodilatadoras. [3]

La forma sintética, Aviptadil (también conocido como RLF-100 o Zyesami), ha recibido la Designación de Compuesto Huérfano de la FDA para la investigación del SDRA, la hipertensión pulmonar y la sarcoidosis, así como la Designación de Vía Rápida (Fast Track) para COVID-19 crítico con insuficiencia respiratoria. La EMA ha otorgado la Designación de Compuesto Huérfano para SDRA y sarcoidosis. En India, la CDSCO aprobó Aviptadil para uso de emergencia en SDRA por COVID-19 en 2022. [4]

El VIP tiene una vida media sérica extremadamente corta de aproximadamente 1–2 minutos, debido a la degradación rápida por la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y otras peptidasas séricas. Esta labilidad presenta desafíos farmacológicos significativos y ha impulsado la investigación en sistemas de administración avanzados, incluyendo micelas estéricamente estabilizadas (SSM), liposomas y otras formulaciones. [5]

El VIP comparte un 68% de homología con PACAP-27 y se reporta que es 100 veces más potente que el isoproterenol como broncodilatador y 50 veces más potente que la prostaciclina para relajar las arterias pulmonares. [7]

1. Dianas Receptoras Primarias — VPAC1, VPAC2 y PAC1

El VIP ejerce sus efectos biológicos principalmente uniéndose a dos receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) específicos pertenecientes a la familia Clase B (tipo secretina): [3]

• VPAC1 (VIPR1): Se expresa constitutivamente en el pulmón (células alveolares tipo II), linfocitos T, hígado y corteza cerebral.
• VPAC2 (VIPR2): Se expresa predominantemente en músculo liso, el núcleo supraquiasmático (NSQ), células β pancreáticas, y es inducible en células inmunitarias tras estimulación.
• PAC1: El VIP también se une al receptor PAC1 de PACAP, pero con afinidad significativamente menor (>500 nM). [8]

La interacción VIP-receptor sigue un modelo de unión de "dos sitios": el ectodominio N-terminal (estructurado como un dominio "Sushi") captura las regiones central/C-terminal del VIP (residuos 6–28), luego el N-terminal del VIP (His1) activa el dominio transmembrana 1 (TM1). [9]

2. Señalización Canónica — Vía Gs/cAMP/PKA/CREB

En la mayoría de los tipos celulares, la unión del VIP desencadena el intercambio de GDP por GTP en la subunidad Gαs, activando la adenilil ciclasa (AC) y aumentando el AMP cíclico (cAMP) intracelular. El cAMP elevado activa la Proteína Quinasa A (PKA), que fosforila la proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP (CREB). Esta vía impulsa la producción de surfactante en los pulmones y la secreción de insulina en el páncreas. [10]

3. Vías de Señalización Alternativas

• Inhibición de NF-κB (Independiente de PKA): En macrófagos y monocitos, el VIP inhibe la translocación nuclear de NF-κB a través de un mecanismo independiente de PKA que previene la fosforilación de IκB e inhibe la quinasa IκB (IKK), suprimiendo la producción de citoquinas proinflamatorias. [11]
• Vía Dual Gs/AC + Gq/PLC (Neuronas): En neuronas de GnRH, la excitación por VIP requiere tanto la activación de Gs/AC/PKA como de Gq/Fosfolipasa C (PLC), conduciendo a la depleción de PIP2 y la inhibición de canales KCa3.1. [12]
• Vía Epac (Células β): En las células β pancreáticas, la señalización del VIP involucra tanto PKA (cierre de canales K⁺ dependientes de ATP, causando despolarización e influjo de Ca²⁺) como la vía Epac (movilización de reservas intracelulares de Ca²⁺ para impulsar la secreción de insulina). [13]
• Transactivación de EGFR/HER2 (Cáncer): En ciertas células cancerosas (pulmón, mama), la señalización VIP/PACAP puede transactivar EGFR y HER2, promoviendo el crecimiento celular y la secreción de VEGF. [14]

4. Efectos a Nivel Tisular

Inmunomodulación: El VIP inhibe la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6, IL-12) y quimioquinas en macrófagos y microglía. Desvía la diferenciación de células T de Th1 hacia fenotipos Th2 y Treg, y regula a la baja la expresión de TLR2 y TLR4 en macrófagos y células dendríticas. [11]

Sistema Pulmonar: El VIP sobrerregula la colina fosfato citidiltransferasa y la proteína C-Fos en células alveolares tipo II (ATII), aumentando la producción de surfactante. Actúa como un potente broncodilatador — 100 veces más potente que el isoproterenol. [15]

Sistema Nervioso Central: En el núcleo supraquiasmático (NSQ), el VIP sincroniza la actividad neuronal vía VPAC2, produciendo aumentos duraderos en la actividad eléctrica (2–4 horas) dependientes del gen reloj Per1 y los canales Kv3. [16]

Sistema Metabólico: El VIP estimula la secreción de insulina de manera dependiente de glucosa a través de receptores VPAC2 en las células β pancreáticas — insignificante a niveles bajos de glucosa (protegiendo contra la hipoglucemia) pero potente durante la hiperglucemia. [13]

5. Farmacocinética — Vida Media Ultracorta

El VIP tiene una vida media sérica de aproximadamente 1–2 minutos, con degradación rápida por la DPP-4 y otras peptidasas en el hígado, riñones y pulmón. [5] Tras la administración, aproximadamente el 45% de la dosis se distribuye a los pulmones en 30 minutos. El volumen de distribución aparente es de ~14 mL/kg con una tasa de aclaramiento metabólico de ~9 mL/kg/min. [17]

6. Relaciones Dosis-Respuesta

• Tasa de Descarga del SNC (NSQ): 1 µM y 10 µM de VIP produjeron aumentos significativos en la tasa de descarga neuronal del NSQ; 0,1 µM no tuvo efecto (respuesta umbral). [16]
• Cambio de Fase Circadiana: Umbral ~100 nM, EC₅₀ ~500 nM, saturación a ~10 µM. [18]
• Neuroprotección (agonista VIPR2 LBT-3627): Respuesta dosis-efecto en forma de campana — 2,0 mg/kg proporcionó neuroprotección óptima y rescate de Treg en modelos de Parkinson en ratas. [19]
• Actividad Antiviral: 10 nM de VIP proporcionó efectos anti-SARS-CoV-2 máximos en modelos celulares; se observaron efectos a 1 nM. [4]

🫁 SDRA y COVID-19 (Aviptadil)

Aviptadil ha sido investigado para la insuficiencia respiratoria crítica debido a que protege las células alveolares tipo II y bloquea la tormenta de citoquinas. En el ensayo Fase 2b/3 (NCT04311697, n=196), el aviptadil mostró efectos observados sobre marcadores inflamatorios en modelos respiratorios preclínicos, con reducción significativa de IL-6. El ensayo TESICO más grande (n=461) fue detenido por futilidad. [4] [20]

🧠 Trastornos Neurodegenerativos (Parkinson y Alzheimer)

El VIP actúa como agente neuroprotector desactivando la microglía e inhibiendo la liberación de neurotoxinas (TNF-α, IL-1β). En modelos de enfermedad de Parkinson, el agonista VIPR2 LBT-3627 (2,0 mg/kg) aumentó las neuronas dopaminérgicas sobrevivientes en un 43% y redujo la microglía reactiva en un 57–61%. En modelos de enfermedad de Alzheimer, el VIP protege contra la toxicidad del β-amiloide mediante la inducción de ADNP. [19] [21]

Véase también: BPC-157 para investigación neuroprotectora relacionada.

🔬 Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII)

El VIP mantiene la homeostasis de la barrera intestinal. Las micelas estéricamente estabilizadas cargadas con VIP (VIP-SSM) revirtieron la colitis grave en modelos de ratón con DSS con una sola dosis experimental, restaurando la proteína de unión estrecha ocludina y la expresión del transportador de cloruro DRA. El VIP libre requirió administración en días alternos para efectos comparables. [22]

🎯 Imagenología Oncológica (PET de VPAC1)

Los receptores VPAC1 están sobreexpresados en cánceres de mama, próstata, colon y pulmón. Los análogos de VIP radiomarcados (⁶⁴Cu-VIP, ¹²³I-VIP, Tc-99m-TP3654) permiten la imagenología PET de tumores; en los estudios citados se reportan criterios de valoración de tasa de detección para cáncer colorrectal primario y metástasis ganglionares. El ⁶⁴Cu-VIP también detectó neoplasia prostática grado IV indetectable por PET estándar con ¹⁸F-FDG o TC. [23] [24]

❤️ Hipertensión Pulmonar

En un estudio de 20 sujetos se reportaron criterios de valoración de presión arterial pulmonar, resistencia vascular, saturación venosa mixta de oxígeno y gasto cardíaco. El VIP es 50 veces más potente que la prostaciclina para relajar las arterias pulmonares. [7]

🫁 Sarcoidosis

En un ensayo Fase II (n=20, 4 semanas) en sujetos de estudio con sarcoidosis activa se reportaron criterios de valoración de TNF-α en el lavado broncoalveolar (LBA) y de células T reguladoras. [25]

⏰ Regulación del Ritmo Circadiano

El núcleo supraquiasmático (NSQ) depende de la señalización del VIP para sincronizar los relojes circadianos celulares con los ciclos de luz ambiental. La aplicación de VIP produce cambios de fase en los ritmos circadianos, con pulsos que restablecen rápidamente el ritmo mediante una reducción rápida de la proteína PER2. El VIP es necesario para la sincronización de las neuronas del NSQ, influyendo en los ciclos de sueño y hormonales. [16]

🦠 Sepsis

El VIP se ha caracterizado como un modulador endógeno de la señalización inmunitaria innata que reduce la producción de citoquinas proinflamatorias en modelos preclínicos, lo que constituye la justificación citada en la literatura para investigarlo en la lesión pulmonar inflamatoria. [8]

Estudios en Animales

• Enfermedad de Parkinson (Ratas, Mosley 2019): Agonista VIPR2 LBT-3627 a 2,0 mg/kg — aumento del 43% en neuronas TH+ supervivientes (modelo α-Syn), 53% preservadas a 6,0 mg/kg (modelo 6-OHDA), reducción del 57–61% en microglía reactiva. [19]
• Enfermedad de Parkinson (Ratones, Delgado 2003): VIP en modelo MPTP previno la pérdida neuronal dopaminérgica y la activación microglial; bloqueó la expresión de iNOS, IL-1β, TNF-α. [21]
• EII/Colitis (Ratones, Jayawardena 2017): VIP-SSM en dosis única revirtió la colitis grave por DSS (P<0,0001 vs DSS); restauró la expresión de ocludina y DRA. El VIP libre requirió administración en días alternos. [22]
• Imagenología PET (Ratones, Zhang 2007/2008): Análogos de ⁶⁴Cu-VIP en xenoinjertos de mama/próstata — relaciones de captación tumor:normal 2,17–10,93, retención de >85% de ⁶⁴Cu en sangre. Detectó neoplasia prostática grado IV indetectable por FDG-PET. [23]
• Diabetes (Ratas, Tsutsumi 2002): Agonista VPAC2 BAY 55-9837 estimuló la secreción de insulina dependiente de glucosa sin hipoglucemia. [13]
• Tolerabilidad cardiovascular (Perros, Mosley 2019): LBT-3627 a 0,14–1,4 mg/kg — efectos hemodinámicos transitorios solo a dosis >umbral experimental; resueltos en 4 horas. [19]
• Circadiano del NSQ (Ratones, Kudo 2013): 1 µM de VIP aumentó la tasa de descarga neuronal del NSQ (P<0,05), persistiendo 4–6 horas tras el lavado. Requiere PER1 y canales Kv3. [16]

Ensayos Clínicos en Humanos

• SDRA por COVID-19 Fase 2b/3 (NCT04311697, n=196): Diseño de 3 días. No alcanzó el criterio de valoración primario; los criterios secundarios de supervivencia e IL-6 se reportan en la referencia citada. [4]
• TESICO (NCT04843761, n=461): Aviptadil en insuficiencia respiratoria hipoxémica por COVID-19. Detenido por futilidad. [20]
• COVID-19 Fase II (NCT04844580, n=80): Diseño de 5 días. No alcanzó el criterio primario (alta hospitalaria); se reportaron criterios secundarios de disnea y puntuación de TC. [27]
• Sarcoidosis Fase II (n=20): Diseño de 4 semanas. Se reportaron criterios de valoración de TNF-α y Tregs en el LBA. [25]
• Hipertensión Pulmonar (n=20): Se reportaron criterios de valoración de presión AP y gasto cardíaco. [7]
• Imagenología Tumoral (Varios): ¹²³I-VIP y Tc-99m-TP3654 (trazadores de imagen). Se reportaron criterios de valoración de tasa de detección para tumores colorrectales primarios y metástasis ganglionares. [23]

Estado Regulatorio

FDA: Designación de Compuesto Huérfano (SDRA, hipertensión pulmonar, sarcoidosis); Designación de Vía Rápida (COVID-19 crítico).

EMA: Designación de Compuesto Huérfano (SDRA, sarcoidosis).

CDSCO (India): registrado para uso de emergencia en SDRA por COVID-19 (2022).

Seguridad en la manipulación: Manipular con el equipo de protección personal (EPP) estándar de laboratorio. Consulte la hoja de datos de seguridad (SDS).