What Is Glutathione?

Descripción General de la Investigación

Glutathione (GSH) es un tripéptido endógeno ubicuo que funciona como el principal antioxidante intracelular y tampón redox en la biología de los mamíferos. Compuesto por L-glutamato, L-cisteína y glicina, fue aislado y nombrado por primera vez por Frederick Gowland Hopkins en 1921, aunque su estructura correcta como tripéptido no fue establecida hasta 1935 por Harington y Mead. Presente en concentraciones milimolares (0,5–10 mM) en prácticamente todas las células, el GSH participa en una amplia red de procesos de defensa antioxidante, desintoxicación, transducción de señales y modulación inmunológica que son esenciales para la supervivencia celular.[3][12]

El GSH se biosintetiza en el citosol mediante un proceso enzimático de dos pasos, dependiente de ATP y estrictamente regulado. Primero, la glutamato-cisteína ligasa (GCL) cataliza la formación de γ-glutamilcisteína a partir de glutamato y cisteína (el paso limitante de la velocidad); luego la glutatión sintetasa (GS) añade glicina al extremo C-terminal para producir la molécula final. La disponibilidad de cisteína es el factor limitante principal en esta síntesis. El hígado sirve como el órgano principal de producción y la fuente principal de GSH plasmático para la distribución interorgánica.[12][20]

El fundamento terapéutico para la investigación del GSH se basa en su papel como el "antioxidante maestro" del organismo. El GSH neutraliza directamente las especies reactivas de oxígeno (ROS) y las especies reactivas de nitrógeno (RNS), sirve como cofactor esencial para las glutatión peroxidasas (GPx), y se conjuga con toxinas electrofílicas y metales pesados a través de las glutatión S-transferasas (GSTs) para su excreción (desintoxicación de Fase II). La proporción de GSH reducido a GSSG oxidado sirve como un índice fundamental del estado oxidativo celular; una disminución en esta proporción es un sello distintivo del estrés oxidativo, la disfunción celular y el envejecimiento.[3][12]

La investigación clínica ha establecido que la depleción de GSH está implicada en la patología de numerosas condiciones. En la enfermedad de Parkinson, la depleción de GSH en la sustancia negra precede a la neurodegeneración, y en un ensayo de Fase IIb se evaluaron criterios de valoración UPDRS.[11][5] En la enfermedad hepática, se evaluaron criterios de valoración de alanina aminotransferasa (ALT) en sujetos con NAFLD.[8] En dermatología, múltiples ensayos controlados aleatorizados reportaron criterios de valoración de índice de melanina, arrugas y elasticidad cutánea.[19][18][2] En la diabetes tipo 2, se evaluaron criterios de valoración de sensibilidad a la insulina de cuerpo completo en varones obesos.[16] Como adyuvante en quimioterapia, se evaluaron criterios de valoración de neurotoxicidad asociada al cisplatino en sujetos con cáncer gástrico y de ovario.[4][15]

Un desafío clave en la investigación del GSH es la biodisponibilidad. El GSH oral estándar tiene una disponibilidad sistémica limitada debido a la degradación por la γ-glutamil transpeptidasa (GGT) intestinal, y la vida media plasmática es de menos de 3 minutos. Las estrategias estudiadas incluyen la encapsulación liposomal y el uso de precursores de GSH como la N-acetilcisteína (NAC).[14][20][9]