VIP

Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) es un neuropéptido de señalización de 28 aminoácidos perteneciente a la superfamilia glucagón-secretina. [1] Es una molécula altamente conservada a lo largo de la evolución de los mamíferos, idéntica en humanos, cerdos, ratas y bovinos. El VIP fue originalmente aislado del duodeno porcino por Sami I. Said y Viktor Mutt en 1970 en el Medical College of Virginia y el Karolinska Institute, respectivamente. [2]

El VIP se deriva de una molécula precursora más grande, prepro-VIP (170 aminoácidos), codificada por el gen VIP en el cromosoma 6 en humanos. El prepro-VIP se procesa en pro-VIP (149 aminoácidos), que a su vez es escindido y amidado por la peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa para producir el péptido maduro de 28 aminoácidos amidado en el C-terminal. [6]

El VIP se distribuye ampliamente en los sistemas nervioso central y periférico y es producido por neuronas, células endocrinas y células inmunitarias (linfocitos B y linfocitos T). Ejerce potentes propiedades antiinflamatorias, inmunomoduladoras y vasodilatadoras. [3]

La forma sintética, Aviptadil (también conocido como RLF-100 o Zyesami), ha recibido la Designación de Compuesto Huérfano de la FDA para la investigación del SDRA, la hipertensión pulmonar y la sarcoidosis, así como la Designación de Vía Rápida (Fast Track) para COVID-19 crítico con insuficiencia respiratoria. La EMA ha otorgado la Designación de Compuesto Huérfano para SDRA y sarcoidosis. En India, la CDSCO aprobó Aviptadil para uso de emergencia en SDRA por COVID-19 en 2022. [4]

El VIP tiene una vida media sérica extremadamente corta de aproximadamente 1–2 minutos, debido a la degradación rápida por la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y otras peptidasas séricas. Esta labilidad presenta desafíos farmacológicos significativos y ha impulsado la investigación en sistemas de administración avanzados, incluyendo micelas estéricamente estabilizadas (SSM), liposomas y formulaciones para inhalación. [5]

El VIP comparte un 68% de homología con PACAP-27 y se reporta que es 100 veces más potente que el isoproterenol como broncodilatador y 50 veces más potente que la prostaciclina para relajar las arterias pulmonares. [7]

1. Dianas Receptoras Primarias — VPAC1, VPAC2 y PAC1

El VIP ejerce sus efectos biológicos principalmente uniéndose a dos receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) específicos pertenecientes a la familia Clase B (tipo secretina): [3]

• VPAC1 (VIPR1): Se expresa constitutivamente en el pulmón (células alveolares tipo II), linfocitos T, hígado y corteza cerebral.
• VPAC2 (VIPR2): Se expresa predominantemente en músculo liso, el núcleo supraquiasmático (NSQ), células β pancreáticas, y es inducible en células inmunitarias tras estimulación.
• PAC1: El VIP también se une al receptor PAC1 de PACAP, pero con afinidad significativamente menor (>500 nM). [8]

La interacción VIP-receptor sigue un modelo de unión de "dos sitios": el ectodominio N-terminal (estructurado como un dominio "Sushi") captura las regiones central/C-terminal del VIP (residuos 6–28), luego el N-terminal del VIP (His1) activa el dominio transmembrana 1 (TM1). [9]

2. Señalización Canónica — Vía Gs/cAMP/PKA/CREB

En la mayoría de los tipos celulares, la unión del VIP desencadena el intercambio de GDP por GTP en la subunidad Gαs, activando la adenilil ciclasa (AC) y aumentando el AMP cíclico (cAMP) intracelular. El cAMP elevado activa la Proteína Quinasa A (PKA), que fosforila la proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP (CREB). Esta vía impulsa la producción de surfactante en los pulmones y la secreción de insulina en el páncreas. [10]

3. Vías de Señalización Alternativas

• Inhibición de NF-κB (Independiente de PKA): En macrófagos y monocitos, el VIP inhibe la translocación nuclear de NF-κB a través de un mecanismo independiente de PKA que previene la fosforilación de IκB e inhibe la quinasa IκB (IKK), suprimiendo la producción de citoquinas proinflamatorias. [11]
• Vía Dual Gs/AC + Gq/PLC (Neuronas): En neuronas de GnRH, la excitación por VIP requiere tanto la activación de Gs/AC/PKA como de Gq/Fosfolipasa C (PLC), conduciendo a la depleción de PIP2 y la inhibición de canales KCa3.1. [12]
• Vía Epac (Células β): En las células β pancreáticas, la señalización del VIP involucra tanto PKA (cierre de canales K⁺ dependientes de ATP, causando despolarización e influjo de Ca²⁺) como la vía Epac (movilización de reservas intracelulares de Ca²⁺ para impulsar la secreción de insulina). [13]
• Transactivación de EGFR/HER2 (Cáncer): En ciertas células cancerosas (pulmón, mama), la señalización VIP/PACAP puede transactivar EGFR y HER2, promoviendo el crecimiento celular y la secreción de VEGF. [14]

4. Efectos a Nivel Tisular

Inmunomodulación: El VIP inhibe la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6, IL-12) y quimioquinas en macrófagos y microglía. Desvía la diferenciación de células T de Th1 hacia fenotipos Th2 y Treg, y regula a la baja la expresión de TLR2 y TLR4 en macrófagos y células dendríticas. [11]

Sistema Pulmonar: El VIP sobrerregula la colina fosfato citidiltransferasa y la proteína C-Fos en células alveolares tipo II (ATII), aumentando la producción de surfactante. Actúa como un potente broncodilatador — 100 veces más potente que el isoproterenol. [15]

Sistema Nervioso Central: En el núcleo supraquiasmático (NSQ), el VIP sincroniza la actividad neuronal vía VPAC2, produciendo aumentos duraderos en la actividad eléctrica (2–4 horas) dependientes del gen reloj Per1 y los canales Kv3. [16]

Sistema Metabólico: El VIP estimula la secreción de insulina de manera dependiente de glucosa a través de receptores VPAC2 en las células β pancreáticas — insignificante a niveles bajos de glucosa (protegiendo contra la hipoglucemia) pero potente durante la hiperglucemia. [13]

5. Farmacocinética — Vida Media Ultracorta

El VIP tiene una vida media sérica de aproximadamente 1–2 minutos, con degradación rápida por la DPP-4 y otras peptidasas en el hígado, riñones y pulmón. [5] Tras la administración IV, aproximadamente el 45% de la dosis se distribuye a los pulmones en 30 minutos. El volumen de distribución aparente es de ~14 mL/kg con una tasa de aclaramiento metabólico de ~9 mL/kg/min. [17]

6. Relaciones Dosis-Respuesta

• Tasa de Descarga del SNC (NSQ): 1 µM y 10 µM de VIP produjeron aumentos significativos en la tasa de descarga neuronal del NSQ; 0,1 µM no tuvo efecto (respuesta umbral). [16]
• Cambio de Fase Circadiana: Umbral ~100 nM, EC₅₀ ~500 nM, saturación a ~10 µM. [18]
• Neuroprotección (agonista VIPR2 LBT-3627): Respuesta dosis-efecto en forma de campana — 2,0 mg/kg proporcionó neuroprotección óptima y rescate de Treg en modelos de Parkinson en ratas. [19]
• Actividad Antiviral: 10 nM de VIP proporcionó efectos anti-SARS-CoV-2 máximos en modelos celulares; se observaron efectos a 1 nM. [4]

🫁 SDRA y COVID-19 (Aviptadil)

Aviptadil ha sido investigado para la insuficiencia respiratoria crítica debido a que protege las células alveolares tipo II y bloquea la tormenta de citoquinas. En el ensayo Fase 2b/3 (NCT04311697, n=196), el aviptadil IV mostró efectos observados sobre marcadores inflamatorios en modelos respiratorios preclínicos, con reducción significativa de IL-6. El ensayo TESICO más grande (n=461) fue detenido por futilidad. [4] [20]

🧠 Trastornos Neurodegenerativos (Parkinson y Alzheimer)

El VIP actúa como agente neuroprotector desactivando la microglía e inhibiendo la liberación de neurotoxinas (TNF-α, IL-1β). En modelos de enfermedad de Parkinson, el agonista VIPR2 LBT-3627 (2,0 mg/kg) aumentó las neuronas dopaminérgicas sobrevivientes en un 43% y redujo la microglía reactiva en un 57–61%. En modelos de enfermedad de Alzheimer, el VIP protege contra la toxicidad del β-amiloide mediante la inducción de ADNP. [19] [21]

Véase también: BPC-157 para investigación neuroprotectora relacionada.

🔬 Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII)

El VIP mantiene la homeostasis de la barrera intestinal. Las micelas estéricamente estabilizadas cargadas con VIP (VIP-SSM) revirtieron la colitis grave en modelos de ratón con DSS con una sola dosis experimental, restaurando la proteína de unión estrecha ocludina y la expresión del transportador de cloruro DRA. El VIP libre requirió dosificación en días alternos para efectos comparables. [22]

🎯 Imagenología Oncológica (PET de VPAC1)

Los receptores VPAC1 están sobreexpresados en cánceres de mama, próstata, colon y pulmón. Los análogos de VIP radiomarcados (⁶⁴Cu-VIP, ¹²³I-VIP, Tc-99m-TP3654) permiten la imagenología PET de tumores — logrando una detección primaria del 87% en cáncer colorrectal y una detección del 100% de metástasis en ganglios linfáticos. El ⁶⁴Cu-VIP también detectó neoplasia prostática grado IV indetectable por PET estándar con ¹⁸F-FDG o TC. [23] [24]

❤️ Hipertensión Pulmonar

El VIP inhalado (100–200 µg) causó una potente vasodilatación pulmonar en 20 sujetos de estudio — disminuyó la presión arterial pulmonar y la resistencia vascular, mejoró la saturación venosa mixta de oxígeno y aumentó el gasto cardíaco — sin observaciones sistémicas significativas reportadas en las poblaciones de estudio. El VIP es 50 veces más potente que la prostaciclina para relajar las arterias pulmonares. [7]

🫁 Sarcoidosis

En un ensayo Fase II (n=20), el VIP nebulizado (50 µg, 4 veces al día durante 4 semanas) ejerció efectos inmunorreguladores en sujetos de estudio con sarcoidosis activa — reduciendo significativamente la producción de TNF-α en el líquido del lavado broncoalveolar (LBA) y aumentando el recuento de células T reguladoras. Sin inmunosupresión sistémica ni observaciones obvias reportadas en las poblaciones de estudio. [25]

⏰ Regulación del Ritmo Circadiano

El núcleo supraquiasmático (NSQ) depende de la señalización del VIP para sincronizar los relojes circadianos celulares con los ciclos de luz ambiental. La aplicación de VIP produce cambios de fase en los ritmos circadianos, con pulsos que restablecen rápidamente el ritmo mediante una reducción rápida de la proteína PER2. El VIP es necesario para la sincronización de las neuronas del NSQ, influyendo en los ciclos de sueño y hormonales. [16]

🦠 Sepsis

En un ensayo Fase I (n=8), el aviptadil IV (50–100 pmol/kg/h durante 12 horas) logró una supervivencia del 75% (6/8) en SDRA inducido por sepsis. El VIP inhibe niveles elevados de citoquinas inflamatorias y se considera un potencial protocolo experimental complementario a los antibióticos para el manejo del choque séptico. [26]

Estudios en Animales

• Enfermedad de Parkinson (Ratas, Mosley 2019): Agonista VIPR2 LBT-3627 a 2,0 mg/kg SC — aumento del 43% en neuronas TH+ supervivientes (modelo α-Syn), 53% preservadas a 6,0 mg/kg (modelo 6-OHDA), reducción del 57–61% en microglía reactiva. [19]
• Enfermedad de Parkinson (Ratones, Delgado 2003): VIP en modelo MPTP previno la pérdida neuronal dopaminérgica y la activación microglial; bloqueó la expresión de iNOS, IL-1β, TNF-α. [21]
• EII/Colitis (Ratones, Jayawardena 2017): VIP-SSM en dosis única revirtió la colitis grave por DSS (P<0,0001 vs DSS); restauró la expresión de ocludina y DRA. El VIP libre requirió dosificación en días alternos. [22]
• Imagenología PET (Ratones, Zhang 2007/2008): Análogos de ⁶⁴Cu-VIP en xenoinjertos de mama/próstata — relaciones de captación tumor:normal 2,17–10,93, retención de >85% de ⁶⁴Cu en sangre. Detectó neoplasia prostática grado IV indetectable por FDG-PET. [23]
• Diabetes (Ratas, Tsutsumi 2002): Agonista VPAC2 BAY 55-9837 estimuló la secreción de insulina dependiente de glucosa sin hipoglucemia. [13]
• Tolerabilidad cardiovascular (Perros, Mosley 2019): LBT-3627 a 0,14–1,4 mg/kg SC — efectos hemodinámicos transitorios solo a dosis >umbral experimental; resueltos en 4 horas. [19]
• Circadiano del NSQ (Ratones, Kudo 2013): 1 µM de VIP aumentó la tasa de descarga neuronal del NSQ (P<0,05), persistiendo 4–6 horas tras el lavado. Requiere PER1 y canales Kv3. [16]

Ensayos Clínicos en Humanos

• SDRA por COVID-19 Fase 2b/3 (NCT04311697, n=196): Aviptadil IV 50/100/150 pmol/kg/h × 3 días. No alcanzó el criterio de valoración primario; supervivencia 2× a 60 días (OR 2,0, p=0,035), supervivencia 10× en sujetos de estudio ventilados. Reducción significativa de IL-6. [4]
• TESICO (NCT04843761, n=461): Aviptadil IV para insuficiencia respiratoria hipoxémica por COVID-19. Sin beneficio; detenido por futilidad. Mortalidad a 90 días 38% vs 36% placebo. [20]
• COVID-19 inhalado Fase II (NCT04844580, n=80): Aviptadil inhalado × 5 días. No alcanzó el criterio primario (alta hospitalaria); mejora significativa en disnea (p=0,033) y puntuaciones de TC (p=0,028). [27]
• Sarcoidosis Fase II (n=20): VIP nebulizado 50 µg 4 veces/día × 4 semanas. Reducción de TNF-α, aumento de Tregs en líquido del LBA. Sin inmunosupresión sistémica. [25]
• Hipertensión Pulmonar (n=20): VIP inhalado 100–200 µg. Disminución de la presión AP, aumento del gasto cardíaco. Efecto temporal. [7]
• SDRA séptico Fase I (n=8): Aviptadil IV 50–100 pmol/kg/h × 12 horas. 6/8 sobrevivieron; tolerabilidad establecida. [26]
• Imagenología Tumoral (Varios): ¹²³I-VIP y Tc-99m-TP3654 IV. Detección del 87% en cáncer colorrectal primario, 100% en metástasis ganglionares. [23]
• SDRA por COVID-19 India (n=150): Aviptadil IV en dosis ascendentes × 3 días. Supervivencia 80% vs 76% (no significativa). Mejora de PaO₂/FiO₂. [28]

Estado Regulatorio

FDA: Designación de Compuesto Huérfano (SDRA, hipertensión pulmonar, sarcoidosis); Designación de Vía Rápida (COVID-19 crítico).

EMA: Designación de Compuesto Huérfano (SDRA, sarcoidosis).

CDSCO (India): registrado para uso de emergencia en SDRA por COVID-19 (2022).

Perfil de tolerabilidad reportado: Eventos adversos más comunes: hipotensión (26%), diarrea (33% — reproduce el síndrome de "cólera pancreático"), rubor facial, taquicardia. Sin eventos adversos graves ni mortalidad relacionados con el compuesto en ensayos controlados. Contraindicado en hipotensión refractaria, diarrea severa, enfermedad hepática terminal y embarazo. [4]